설명

레날리도마이드(CC-5013)는 탈리도마이드의 유도체이자 경구 활성 면역조절제입니다. 레날리도마이드(CC-5013)는 유비퀴틴 E3 리가제 세레블론(CRBN)의 리간드이며, CRBN-CRL4 유비퀴틴 리가제에 의해 두 가지 림프 전사 인자인 IKZF1 및 IKZF3의 선택적 유비퀴틴화 및 분해를 유발합니다. 레날리도마이드(CC-5013)는 특히 다발성 골수종을 포함한 성숙한 B세포 림프종의 성장을 억제하고 T 세포에서 IL-2 방출을 유도합니다.

배경

탈리도마이드의 경구 유도체인 레날리도마이드(CC-5013으로도 알려짐)는 면역 체계 활성화, 혈관 신생 억제 및 직접적인 항종양 효과를 포함한 다양한 메커니즘을 통해 항종양 활성을 나타내는 항종양제입니다. 이는 다발성 골수종 및 골수이형성 증후군뿐만 아니라 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 비호지킨 림프종을 포함한 림프구 증식성 질환의 치료를 위해 광범위하게 연구되었습니다. 최근 연구에 따르면 Lnalidomide는 백혈병 림프구에서 보조자극 분자의 과발현을 유도하여 체액성 면역 및 면역글로불린 생산을 회복하고 T 세포 및 백혈병 세포가 T와 시냅스를 형성하는 능력을 향상시켜 CLL 환자의 면역 체계 기능을 촉진 및 회복시킵니다. 림프구.

참조

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia 및 Segundo Gonzalez. 레날리도마이드 및 만성 림프구성 백혈병. BioMed Research International 2013.

시험관 내

레날리도마이드(Lenalidomide)는 T 세포 증식과 IFN- 자극에 강력합니다.γ 및 IL-2 생산. 레날리도마이드(Lenalidomide)는 전염증성 사이토카인 TNF-의 생성을 억제하는 것으로 나타났습니다.α, IL-1, IL-6, IL-12는 인간 PBMC로부터 항염증성 사이토카인 IL-10의 생성을 증가시킵니다. 레날리도마이드(Lenalidomide)는 직접적으로 IL-6의 생성을 하향조절하고 다발성 골수종(MM) 세포와 골수 간질 세포(BMSC) 상호작용을 억제하여 골수종 세포의 세포사멸을 증가시킵니다[2]. CRBN-DDB1 복합체와의 용량 의존적 상호작용은 탈리도마이드, 레날리도마이드 및 포말리도마이드에서 관찰되며 IC50 값은 ~30입니다.μ남, ~3μM과 ~3μM, 이들 감소된 CRBN 발현 세포(U266-CRBN60 및 U266-CRBN75)는 0.01~10의 용량-반응 범위에서 레날리도마이드의 항증식 효과에 대해 모 세포보다 덜 반응합니다.μM[3]. 탈리도마이드 유사체인 레날리도마이드(Lenalidomide)는 인간 E3 유비퀴틴 리가제 세레블론과 CKI 사이의 분자 접착제 역할을 합니다.α 이 키나아제의 유비퀴틴화 및 분해를 유도하여 아마도 p53 활성화에 의해 백혈병 세포를 죽이는 것으로 나타났습니다.

레날리도마이드의 독성은 IV, IP 및 PO 투여 경로를 통해 최대 15, 22.5 및 45mg/kg까지 투여됩니다. PBS 투여 차량의 용해도에 의해 제한되는 이러한 최대 달성 가능한 레날리도마이드 투여량은 15mg/kg IV 투여량에서 (총 4마리 투여 중) 한 마리의 마우스 사망을 제외하고는 잘 견딥니다. 특히, 이 연구에서는 15mg/kg(n=3) 또는 10mg/kg(n=45)의 IV 용량 또는 IV, IP 및 PO 경로를 통한 다른 용량 수준에서 다른 독성이 관찰되지 않았습니다.

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화학 구조

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