마약탈리도마이드신생아에게 치명적인 결함을 유발했기 때문에 1960년대에 리콜되었지만 동시에 다발성 경화증 및 기타 혈액암을 치료하는 데 널리 사용되었으며 화학적 친척과 함께 구성 요소인 두 가지 특정 단백질의 세포 파괴를 촉진할 수 있습니다. 특정 분자 패턴인 C2H2 징크 핑거 모티프를 갖는 기존의 "약물이 없는" 단백질(전사 인자) 계열입니다.

국제 저널 사이언스(Science)에 발표된 최근 연구에서 MIT 볼더 연구소(MIT Boulder Institute) 및 기타 기관의 과학자들은 탈리도마이드 및 관련 약물이 연구자들이 약 800가지를 목표로 하는 새로운 유형의 항암 화합물을 개발할 수 있는 출발점이 될 수 있음을 발견했습니다. 동일한 모티프를 공유하는 전사 인자. 전사 인자는 DNA에 결합하여 특정 세포 유형이나 조직에 특정한 여러 유전자의 발현을 조정합니다. 이들 단백질은 문제가 생기면 많은 암과 연관되어 있지만, 연구자들은 전사 인자가 약물 분자와 직접 접촉하는 부위를 종종 놓치기 때문에 약물 개발을 위해 단백질을 표적으로 삼는 것이 어려울 수 있음을 발견했습니다.

탈리도마이드와 그 화학적 친척인 포말리도마이드 및 레날리도마이드는 C2H2 ZF를 보유하는 두 가지 전사 인자인 IKZF1 및 IKZF3인 세레블론이라는 단백질을 활용하여 표적을 간접적으로 공격할 수 있습니다. Cereblon은 E3 유비퀴틴 리가제라고 불리는 특정 분자이며 세포 순환계에 의한 분해를 위해 특정 단백질에 라벨을 붙일 수 있습니다. 탈리도마이드와 그 친척이 없으면 세레블론은 IKZF1과 IKZF3을 무시합니다. 존재하는 경우 이러한 전사 인자의 인식과 처리를 위한 라벨링을 촉진합니다.

새로운 역할이것고대의의약품

인간 게놈은 C2H2 ZF 모티프의 특정 돌연변이를 견딜 수 있는 IKZF1 및 IKZF3과 같은 약 800개의 전사 인자를 인코딩할 수 있습니다. 약물 개발에 도움이 될 수 있는 특정 요인을 식별하면 연구자들이 다른 유사한 전사 인자가 탈리도마이드 유사 약물에 민감한지 여부를 발견하는 데 도움이 될 수 있습니다. 탈리도마이드 유사 약물이 존재하는 경우 연구자들은 세레블론 단백질에서 관찰된 정확한 C2H2 ZF 특성을 확인할 수 있었으며, 그 다음에는 다음의 능력을 스크리닝했습니다.탈리도마이드, 포말리도마이드 및 레날리도마이드를 사용하여 세포 모델에서 6,572개의 특정 C2H2 ZF 모티프 변이체의 분해를 유도합니다. 마지막으로 연구자들은 이러한 약물에 민감해질 수 있는 6개의 C2H2 ZF 함유 단백질을 확인했으며, 그 중 4개는 이전에는 탈리도마이드 및 그 계열의 표적으로 간주되지 않았습니다.

그런 다음 연구자들은 전사 인자인 세레블론과 탈리도마이드 사이의 상호 작용 메커니즘을 더 잘 이해하기 위해 IKZF1과 IKZF3의 기능적 및 구조적 특성 분석을 수행했습니다. 게다가 그들은 또한 4,661개의 돌연변이 컴퓨터 모델을 실행하여 약물이 있는 경우 다른 전사 인자가 세레블론과 결합할 것으로 예측할 수 있는지 확인했습니다. 연구자들은 적절하게 변형된 탈리도마이드 유사 약물이 세레블론이 C2H2 ZF 전사 인자의 특정 이소형에 태그를 지정하여 용도를 변경하도록 유도해야 한다고 지적했습니다.