배경

Ezetimibe는 강력하고 새로운 콜레스테롤 흡수 억제제입니다[1].

콜레스테롤은 지질 분자이며 막을 구조적 완전성과 유동성을 만들고 유지하는 데 필요합니다. 또한 비타민 D, 담즙산 및 스테로이드 호르몬의 전구체 역할을 합니다.

카로티노이드(1 μM)와 함께 배양된 분화된 Caco-2 세포에서 ezetimibe(10 mg/L)는 ɑ-카로틴 및 β-카로틴에 대해 50% 억제로 카로티노이드 수송을 억제했습니다. 또한 β-크립토잔틴, 라이코펜, 루테인:제아잔틴(1:1)의 수송을 억제했습니다. 동시에 ezetimibe는 콜레스테롤 수송을 31% 억제했습니다. 에제티미브는 표면 수용체인 SR-BI, ATP 결합 카세트 수송체, 서브패밀리 A(ABCA1), Niemann-Pick 유형 C1 Like 1 단백질(NPC1L1) 및 레티노이드산 수용체(RAR)γ, 스테롤 조절 요소 결합 단백질 SREBP의 발현을 감소시켰습니다. -1 및 SREBP-2, 그리고 간 X 수용체(LXR)β[3].

아포지단백질 E 녹아웃(apoE-/-) 마우스에서 에제티미브(3mg/kg)는 콜레스테롤 흡수를 90%까지 억제했습니다. Ezetimibe는 혈장 콜레스테롤을 감소시키고, HDL 수치를 증가시키며, 죽상동맥경화증의 진행을 억제합니다[1]. 임상 3상에서 Ezetimibe(10mg)는 LDL 콜레스테롤, 총 콜레스테롤 및 중성지방 수치를 크게 감소시키고 HDL 콜레스테롤 수치를 증가시켰습니다[2].

참고자료:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L 등. 강력한 콜레스테롤 흡수 억제제인 ​​Ezetimibe는 ApoE 녹아웃 마우스에서 죽상동맥경화증의 발병을 억제합니다. 동맥경화혈전 Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. 클라더 JW. 에제티미브의 발견: 수용체 외부에서 본 모습. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. A 중에는 Dawson HD, Harrison EH가 있습니다. 에제티미브를 처리한 Caco-2 세포에서는 카로티노이드 수송이 감소하고 지질 수송체인 SR-BI, NPC1L1 및 ABCA1의 발현이 하향조절됩니다. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

설명

Ezetimibe(SCH 58235)는 강력한 콜레스테롤 흡수 억제제입니다. Ezetimibe는 Niemann-Pick C1-like1(NPC1L1) 억제제이며 강력한 Nrf2 활성화제입니다.

시험관 내

Ezetimibe(Eze)는 세포독성을 유발하지 않으면서 강력한 Nrf2 활성화제로 작용합니다. Ezetimibe는 루시퍼라제 리포터 분석에서 밝혀진 바와 같이 Nrf2의 전사활성화를 향상시킵니다. Ezetimibe는 또한 Hepa1c1c7 및 MEF 세포에서 GSTA1, 헴 산소화효소-1(HO-1) 및 Nqo-1을 포함한 Nrf2 표적 유전자를 상향 조절합니다. Ezetimibe는 Nrf2+/+ MEF 세포에서 Nrf2 표적 유전자를 상향 조절하는 반면, Nrf2-/- MEF 세포에서는 이러한 유도가 완전히 차단됩니다. 종합하면, Ezetimibe는 ROS와 독립적인 방식으로 새로운 Nrf2 유도제 역할을 합니다[1]. 인간 huh7 간세포는 Ezetimibe로 전처리됩니다(10μM, 1시간) 팔미트산(PA, 0.5mM, 24시간)과 함께 배양하여 간 지방증을 유도했습니다. Ezetimibe 치료는 PA 증가 트리글리세리드(TG) 수준을 크게 약화시키며 이는 동물 연구와 일치합니다. PA 처리는 Ezetimibe 처리에 의해 증가되었던 ATG5, ATG6 및 ATG7의 mRNA 발현을 약 20% 감소시키는 결과를 가져왔습니다. 또한 Ezetimibe 치료는 PA에 의해 유발된 LC3 단백질 존재량 감소를 크게 증가시켰습니다[2].

MCE는 이러한 방법의 정확성을 독립적으로 확인하지 않았습니다. 이는 단지 참고용입니다.

에제티미브(Eze)를 투여하면 메티오닌 및 콜린 결핍(MCD) 식이를 먹인 쥐의 간 무게가 감소합니다. 이는 간 지방증에 대한 Ezetimibe의 유익한 효과와 일치합니다. 간 조직학은 MCD 식이 요법을 받은 생쥐에서 뚜렷한 다수의 거대소포 지방 방울을 보여주지만, Ezetimibe 치료는 이러한 방울의 수와 크기를 현저하게 감소시킵니다. 더욱이, MCD 식이를 먹인 쥐의 간 섬유증은 Ezetimibe에 의해 상당히 약화되었습니다[1]. TG, 유리지방산(FFA) 및 총 콜레스테롤(TC)을 포함한 혈액 및 간 지질 수치는 Ezetimibe로 처리된 OLETF 쥐에서 크게 감소했습니다. 더욱이, OLETF 쥐는 LETF 동물보다 더 높은 혈청 포도당, 인슐린, HOMA-IR, TG, FFA 및 TC 수준을 나타냈으며 이는 Ezetimibe에 의해 크게 감소되었습니다. 또한, 조직학적 분석에 따르면 OLETF 대조군 쥐는 동일한 연령의 LETO 대조군보다 간세포에서 더 큰 지질 방울을 보였으며 이는 Ezetimibe 투여에 의해 약화되었습니다[2].

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화학 구조