프레가발린은 GABAA 또는 GABAB 수용체 작용제가 아닙니다.
프레가발린은 가바펜티노이드이며 특정 칼슘 채널을 억제함으로써 작용합니다. 구체적으로 이는 특정 전압 의존형 칼슘 채널(VDCC)의 보조 α2δ 하위 단위 사이트의 리간드이므로 α2δ 하위 단위 함유 VDCC의 억제제로 작용합니다. 두 개의 약물 결합 α2δ 하위 단위인 α2δ-1과 α2δ-2가 있으며 프레가발린은 이 두 부위에 대해 유사한 친화력을 나타냅니다(따라서 이들 사이의 선택성은 부족함). 프레가발린은 α2δ VDCC 하위 단위에 결합하는 데 선택적입니다. 프레가발린은 GABA 유사체라는 사실에도 불구하고 GABA 수용체에 결합하지 않고 생체 내에서 GABA 또는 다른 GABA 수용체 작용제로 전환되지 않으며 GABA 수송이나 대사를 직접 조절하지 않습니다. 그러나 프레가발린은 GABA 합성을 담당하는 효소인 L-글루타민산 탈탄산효소(GAD)의 뇌 발현을 용량 의존적으로 증가시키는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 뇌에서 GABA 수준을 증가시켜 간접적인 GABA 성 효과를 나타낼 수 있습니다. 현재 프레가발린의 효과가 α2δ 함유 VDCC 억제 이외의 다른 메커니즘에 의해 매개된다는 증거는 없습니다. 따라서 프레가발린에 의한 α2δ-1 함유 VDCC 억제는 항경련제, 진통제, 항불안제 효과를 담당하는 것으로 보입니다.
화학 구조에서 프레가발린 및 기타 가바펜티노이드와 매우 유사한 내인성 α-아미노산 L-류신 및 L-이소류신은 가바펜티노이드와 유사한 친화성을 갖는 α2δ VDCC 하위 단위의 명백한 리간드입니다(예: L-에 대한 IC50 = 71nM) 이소류신), 인간 뇌척수액에는 마이크로몰 농도(예: 12.9μM)로 존재합니다. L-류신, L-이소류신의 경우 4.8μM). 이들은 서브유닛의 내인성 리간드일 수 있으며 경쟁적으로 가바펜티노이드의 효과를 길항할 수 있다는 이론이 세워졌습니다. 따라서 프레가발린 및 가바펜틴과 같은 가바펜티노이드는 α2δ 서브유닛에 대해 나노몰 친화성을 가지지만 생체 내 효능은 낮은 마이크로몰 범위에 있으며 내인성 L-아미노산과의 결합 경쟁이 이러한 불일치의 원인일 가능성이 있다고 합니다.

한 연구에서 프레가발린은 α2δ 소단위 함유 VDCC에 대해 가바펜틴보다 6배 더 높은 친화력을 갖는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 또 다른 연구에서는 프레가발린과 가바펜틴이 인간 재조합 α2δ-1 서브유닛(각각 Ki = 32 nM 및 40 nM)에 대해 유사한 친화성을 가지고 있음을 발견했습니다. 어쨌든, 프레가발린은 진통제로서 가바펜틴보다 2~4배 더 강력하며, 동물에서는 항경련제로서 가바펜틴보다 3~10배 더 강력한 것으로 보입니다.